Σημαντικά λιγότερα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (όπως καρδιαγγειακοί θάνατοι, μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικά, επανεισαγωγές σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη ή στεφανιαία επαναγγείωση), σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη, παρουσίασαν οι ασθενείς που πήραν συνδυαστική θεραπεία με εζετιμίμπη και σιμβαστατίνη, ταυτόχρονα.

Στη διαπίστωση αυτή καταλήγει η μελέτη IMPROVE-IT που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine και αφορούσε τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη έναντι του σχήματος θεραπείας με συνδυασμό σιμβαστατίνης και εζετιμίμπης, για τη μείωση της LDL χοληστερόλης σε πολύ χαμηλά επίπεδα σε περισσότερους από 18.000 ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα.

Τα αποτελέσματα της μελέτης IMPROVE-IT παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά στο επιστημονικό Συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας το Νοέμβριο του 2014.

«Η IMPROVE-IT σχεδιάστηκε για να απαντήσει ένα πολύ σημαντικό επιστημονικό ερώτημα αναφορικά με τη σχέση μεταξύ καρδιαγγειακού κινδύνου και μείωσης της LDL χοληστερόλης σε πολύ χαμηλά επίπεδα, με τον συνδυασμό εζετιμίμπης με μια στατίνη και είμαστε πολύ ευχαριστημένοι που τα αποτελέσματά της δημοσιεύονται στο New England Journal of Medicine…», δήλωσε ο γιατρός Eugene Braunwald, συμπροεδρεύων της μελέτης και ιδρυτικός Πρόεδρος της ομάδας μελέτης TIMI του Νοσοκομείου Brigham and Women's, για να συμπληρώσει «…είμαστε ιδιαίτερα ευγνώμονες στους ερευνητές μας και στους συμμετέχοντες ασθενείς, για τη δέσμευση που επέδειξαν για την ολοκλήρωση αυτής της πολύπλοκης εννεαετούς μελέτης. Οι αναλύσεις της μελέτης IMPROVE-IT, στην οποία συμμετείχαν 18.000 ασθενείς, αποτελεί μια ισχυρή προσθήκη σε πολλές άλλες σημαντικές μελέτες για τη σημασία της μείωσης της LDL χοληστερόλης».

Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης IMPROVE-IT, η φαρμακευτική εταιρία MSD υπέβαλε στις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές των ΗΠΑ και της Ευρωπαϊκής Ένωσης, αίτηση για νέα ένδειξη για τη μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, τόσο για την εζετιμίμπη όσο και για τον συνδυασμό εζετιμίμπης – σιμβαστατίνης.

Το Νοέμβριο του 2014, η MSD ανακοίνωσε ότι η IMPROVE-IT πέτυχε τόσο το κύριο όσο και τα δευτερεύοντα σύνθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας.

Σύμφωνα με τη μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό εζετιμίμπης και σιμβαστατίνης παρουσίασαν μείωση του σχετικού κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακού συμβάματος κατά 6.4% σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (εμφάνιση μείζονος καρδιαγγειακού συμβάματος 32,7% και 34,7% αντίστοιχα στις δύο ομάδες θεραπείας). Η μέση LDL χοληστερόλη των ασθενών που λάμβαναν το συνδυασμό εζετιμίμπης – σιμβαστατίνης ήταν 53 mg/dl, ενώ αυτών που λάμβαναν μόνο σιμβαστατίνη ήταν 70 mg/dl.

Σε μια ξεχωριστή διερευνητική ανάλυση για τα μείζονα αγγειακά συμβάματα, η μείωση του κινδύνου στο σκέλος της εζετιμίμπης – σιμβαστατίνης σε σύγκριση με το σκέλος της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη, ήταν συμβατή με το θεραπευτικό αποτέλεσμα που είχε προβλεφθεί με βάση προηγούμενες μελέτες στατινών.

Δεν παρουσιάστηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας αναφορικά με ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος, συμπεριλαμβανομένων μυοπαθειών, ραβδομυολύσεων, ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χοληδόχο κύστη, αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων μεγαλύτερων από το τριπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού και καρκίνων. Γενικότερα, τα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν σύμφωνα με τις τρέχουσες ενδείξεις για την εζετιμίμπη. Μεταξύ των 9.067 ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό εζετιμίμπης – σιμβαστατίνης και των 9.077 ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη, αναφέρθηκε μυοπάθεια σε ποσοστό 0,2% και 0,1% αντίστοιχα, ραβδομυόλυση σε ποσοστό 0,1% και 0,2% αντίστοιχα, ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χοληδόχο κύστη σε ποσοστό 3,1% και 3,5% αντίστοιχα, χολοκυστεκτομή σε ποσοστό 1,5% και 1,5% αντίστοιχα και αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ή και της ασπαρτικής τρανσαμινάσης (μεγαλύτερης ή ίσης από το τριπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού) σε ποσοστό 2,5% και 2,3% αντίστοιχα. Για το χρονικό διάστημα των 7 ετών, νέοι, υποτροπιάζοντες ή προχωρημένοι καρκίνοι αναφέρθηκαν σε ποσοστό 10,2% και στις δύο ομάδες ασθενών.

Ο διπλός συνδυασμός

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης - σιμβαστατίνης ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία της δίαιτας στους ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όταν η χορήγηση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη:

• σε ασθενείς, που δεν ρυθμίζονται κατάλληλα μόνο με στατίνη
• σε ασθενείς, στους οποίους ήδη έχει χορηγηθεί στατίνη μαζί με εζετιμίμπη.

H ουσία σιμβαστατίνη (20-40 mg) έδειξε ότι μειώνει τη συχνότητα των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Δεν έχει δειχθεί ακόμη ευεργετικό αποτέλεσμα της εζετιμίμπης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Ο συνδυασμός εζετιμίμπης - σιμβαστατίνης ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία της δίαιτας στους ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Oι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (πχ. αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης- LDL).

H MEΛΕΤΗ

Η μελέτη IMPROVE-IT εκπονήθηκε από την Ομάδα Μελέτης Θρομβόλυσης στο Έμφραγμα Μυοκαρδίου (TIMI) του Νοσοκομείου Brigham and Women και του Κλινικού Ιδρύματος Ερευνών Duke (DCRI), και χρηματοδοτήθηκε από την MSD. Η IMPROVE-IT ήταν μια πολυεθνική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη 18.144 ασθενών υψηλού κινδύνου που παρουσιάζουν οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ACS), συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς στηθάγχης (UA), του εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (NSTEMI) και εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI).

Η μελέτη αξιολόγησε τη συχνότητα εμφάνισης μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως μετρήθηκε βάσει ενός σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου που περιελάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επανεισαγωγή για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ACS), ή στεφανιαία επαναγγείωση (που πραγματοποιείται 30 ημέρες ή περισσότερο μετά το αρχικό συμβάν), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία σιμβαστατίνης.

Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη ξεκίνησαν με δόσεις εζετιμίμπης / σιμβαστατίνης 10/40 mg ή σιμβαστατίνης 40 mg. Πριν από την τροποποίηση του πρωτοκόλλου της μελέτης το 2011, η δόση μπορούσε να τιτλοποιηθεί σε εζετιμίμπη / σιμβαστατίνη 10/80 mg ή 80 mg σιμβαστατίνης αν οι διαδοχικές τιμές της LDL χοληστερόλης υπερέβαιναν τα 79 mg / dL. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς που είχαν νοσηλευτεί πρόσφατα (εντός 10 ημερών) για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ACS) και πληρούσαν τα κριτήρια για καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο και οι οποίοι είχαν μία αρχική τιμή LDL χοληστερόλης ≤125 mg / dL αν ελάμβαναν θεραπευτική αγωγή για πρώτη φορά ή <100 mg / dL, αν προηγουμένως ελάμβαναν θεραπευτική αγωγή όχι δραστικότερη από τη σιμβαστατίνη των 40 mg / ημέρα. Οι περιορισμοί στα κριτήρια εισαγωγής της LDL χοληστερόλης σχεδιάστηκαν έτσι ώστε να εισαχθούν ασθενείς στη μελέτη οι οποίοι εύλογα αναμενόταν να επιτύχουν επίπεδα LDL χοληστερόλης 70 mg / dL ή χαμηλότερα στο σχήμα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη, στόχος που ήταν ο προαιρετικά συνιστώμενος στην επικαιροποίηση των κατευθυντηρίων οδηγιών ΑΤΡ ΙΙΙ (Adult Treatment Panel ΙΙΙ) 2004.