Σαν σήμερα, στις 2 Ιουλίου 1839, τέθηκε ο θεμέλιος λίθος για το πρώτο πανεπιστήμιο του νεότερου ελληνικού κράτους, το Οθώνιο Πανεπιστήμιον Αθηνών — τον θεσμό που αργότερα θα ονομαστεί Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον Αθηνών. Ήταν μια πράξη συμβολική αλλά και βαθιά πρακτική: η μόλις απελευθερωμένη Ελλάδα, με τον βασιλιά Όθωνα στον θρόνο της, χρειαζόταν εστίες γνώσης, μόρφωσης και εθνικής συγκρότησης. Χρειαζόταν να καλλιεργήσει ένα σώμα ανθρώπων που θα στελέχωναν τη Διοίκηση, τη Δικαιοσύνη, την Εκκλησία, αλλά και θα τροφοδοτούσαν το φρόνημα ενός λαού που μόλις είχε βγει από δεκαετή αγώνα για την ελευθερία του.

Η ίδρυση του Πανεπιστημίου εντάσσεται σε αυτό το όραμα: ο Όθωνας, παρά τις αμφιλεγόμενες επιλογές της βασιλείας του, αντιλήφθηκε την αναγκαιότητα να αποκτήσει η Ελλάδα έναν ανώτατο θεσμό που θα συνδύαζε την κλασική κληρονομιά με τις ευρωπαϊκές επιστημονικές εξελίξεις της εποχής. Η Αθήνα, η πόλη-σύμβολο του αρχαίου κόσμου, επιλέχθηκε φυσικά ως έδρα του νέου πανεπιστημίου. Το 1839 ξεκινά η ανέγερση του κεντρικού νεοκλασικού κτιρίου, σε σχέδια του Δανού αρχιτέκτονα Christian Hansen. Το κτίριο θα γίνει τμήμα της περίφημης «Αθηναϊκής Τριλογίας» μαζί με την Ακαδημία Αθηνών και τη Βιβλιοθήκη, ορίζοντας έναν άξονα γνώσης, τέχνης και πολιτισμού μέσα στην καρδιά της νέας πρωτεύουσας.

Στην αρχή, το Πανεπιστήμιο λειτούργησε με τέσσερις σχολές: Θεολογική, Νομική, Ιατρική και Φιλοσοφική. Οι πρώτοι καθηγητές του υπήρξαν λόγιοι που είχαν σπουδάσει κυρίως σε γερμανικά και γαλλικά πανεπιστήμια, φέρνοντας μαζί τους την αύρα του Διαφωτισμού και τη νεωτερική επιστημονική σκέψη. Οι φοιτητές, συχνά γιοι αγωνιστών ή παιδιά οικογενειών που είχαν χάσει τα πάντα στον Αγώνα, συνέρρεαν για να διεκδικήσουν όχι μόνο μια θέση στη δημόσια διοίκηση αλλά και ένα ρόλο στη διαμόρφωση της ταυτότητας του νέου έθνους.

Το 1862, με την έξωση του Όθωνα, το Πανεπιστήμιο παίρνει το όνομα «Εθνικόν Πανεπιστήμιον», ενώ το 1911 προστίθεται και το «Καποδιστριακόν» προς τιμήν του Ιωάννη Καποδίστρια, του πρώτου Κυβερνήτη που έθεσε τα θεμέλια της ελληνικής διοίκησης και παιδείας. Από τότε, χιλιάδες φοιτητές πέρασαν από τις αίθουσές του — επιστήμονες, πολιτικοί, λογοτέχνες, άνθρωποι που σφράγισαν την ιστορία του τόπου.

Το πανεπιστημιακό κτίριο, σχεδιασμένο από τον Δανό αρχιτέκτονα Christian Hansen, οικοδομήθηκε μεταξύ 1839 και 1849 σε νεοϊωνικό (Ιωνικό) ρυθμό. Η ζωφόρος σχεδιάστηκε από τον ζωγράφο Carl Rahl και υλοποιήθηκε από τον Edward Lebiedzky, ενώ την επίβλεψη ανέλαβαν αρχιτέκτονες όπως οι H. Hansen, Theofilas και Καυταντζόγλου.