Τον τρόπο δράσης μιας σημαντικής διαδικασίας που ρυθμίζει τη γονιδιακή έκφραση και, μέσω αυτής, την υγεία κατάφεραν να αποκωδικοποιήσουν επιστήμονες από τα πανεπιστήμια της Γενεύης και της Λωζάνης, στην Ελβετία, με επικεφαλής έναν κορυφαίο Έλληνα γενετιστή. 

Σε μία πρωτοποριακή έρευνα, κατά την οποία ανέλυσαν το γονιδίωμα κυττάρων από 300 εθελοντές, ο καθηγητής Γενετικής Εμμανουήλ Δερμιτζάκης (φωτογραφία αριστερά) και οι συνεργάτες του όχι μόνο κατόρθωσαν να χαρακτηρίσουν τη τρισδιάστατη δομή του DNA στον πυρήνα, αλλά και να καταγράψουν πως οι αλληλεπιδράσεις των περιοχών του με όλο το γονιδίωμα επηρεάζουν τον κίνδυνο νοσήσεως. 

Τα ευρήματά τους ανοίγουν νέους δρόμους στην εξατομικευμένη Ιατρική, αφού επιτρέπουν στους ειδικούς να κατανοήσουν εις βάθος και λαμβάνοντας υπόψη πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις, γιατί μερικοί άνθρωποι έχουν μεγαλύτερη προδιάθεση στην εκδήλωση διαφόρων ασθενειών από άλλους. 

Η νέα έρευνα δημοσιεύεται στο κορυφαίο επιστημονικό περιοδικό Science. 

Όπως εξηγούν ο Δρ. Δερμιτζάκης και οι συνεργάτες του, τα βιολογικά χαρακτηριστικά του ανθρώπου (ο φαινότυπός του) καθορίζονται από το πως, το που και το πότε θα εκφραστούν τα γονίδιά του. Η γονιδιακή έκφραση, όμως, είναι μία πολύπλοκη διεργασία, που ρυθμίζεται από πολλούς μηχανισμούς και εξειδικευμένα μόρια (ρυθμιστικά στοιχεία), τα οποία επηρεάζονται από παράγοντες όπως οι γενετικές μεταλλάξεις. 

Σε μια προσπάθεια να κατανοήσουν καλύτερα την γονιδιακή έκφραση, οι ερευνητές εστίασαν την έρευνά τους στις τροποποιήσεις της χρωματίνης ως δείκτη για τα επίπεδα ενεργότητας των ρυθμιστικών περιοχών του γονιδιώματος. 

Η χρωματίνη είναι ένα σύμπλοκο που αποτελείται από πρωτεΐνες και θραύσματα γενετικού υλικού (DNA, RNA). Το σύμπλοκο αυτό προστατεύει το DNA των κυττάρων από τις βλάβες στις διάφορες φάσεις του κύκλου ζωής τους (κυτταρικός κύκλος), αλλά ταυτοχρόνως παίζει ρόλο και στην έκφραση των γονιδίων τους. 

«Αντί να μελετήσουμε μόνο τα επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης, αποκομίζοντας μια μερική εικόνα γι’ αυτήν, αποφασίσαμε να εστιάσουμε στη χρωματίνη, διότι αποτελεί έναν μοριακό διαμεσολαβητή της έκφρασης αυτής», εξήγησε ο Δρ. Δερμιτζάκης. 

«Κατά το παρελθόν είχαμε χρησιμοποιήσει σε πιο περιορισμένη έκταση την μέθοδο που εφαρμόσαμε στη νέα έρευνα», πρόσθεσε ο Olivier Delaneau, ερευνητής στο εργαστήριο του καθηγητή Δερμιτζάκη στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης. «Αυτή τη φορά, θελήσαμε να μελετήσουμε τη χρωματίνη σε μεγαλύτερο αριθμό δειγμάτων για να κατανοήσουμε, σε πληθυσμιακό επίπεδο, πως οι γενετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν τη μεταβλητότητα της χρωματίνης και πως αυτή η μεταβλητότητα “μεταδίδεται” στη γονιδιακή έκφραση, τροποποιώντας την. Όλα αυτά τα στοιχεία αυξάνουν σημαντικά την κατανόησή μας για το τι επηρεάζει τη γονιδιακή έκφραση». 

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τη μέθοδό τους για να καταγράψουν τη δραστηριότητα των ρυθμιστικών στοιχείων στα προφίλ της χρωματίνης. Με αυτό τον τρόπο, όμως, κατάφεραν να αποτυπώσουν τα επίπεδα δραστηριότητας των περισσότερων ρυθμιστικών στοιχείων του DNA.

Η ανάλυση των τροποποιήσεων της χρωματίνης επέτρεψε επίσης στους επιστήμονες να κάνουν μια σημαντική ανακάλυψη: η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης δεν είναι κάτι ενιαίο, αλλά οργανώνεται σε πλήρως αυτόνομα επίπεδα (blocks ή CRDs). «Στην ίδια περιοχή του γονιδιώματος μπορεί να υπάρχουν ταυτοχρόνως blocks ρυθμιστικών στοιχείων που λειτουργούν στο μέγιστο βαθμό και άλλα που λειτουργούν στον ελάχιστο», εξήγησε ο Dr. Alexandre Reymond, καθηγητής Γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Λωζάνης. 

Τα blocks των ρυθμιστικών στοιχείων δεν είναι σταθερά. Επηρεάζονται από ορισμένες γενετικές μεταλλαγές οι οποίες όχι μόνο αυξάνουν ή μειώνουν την ενεργότητα και επομένως τη γονιδιακή έκφραση, αλλά έχουν τη δύναμη να αλλάξουν εντελώς τη δομή τους (μπορούν, λ.χ. να διαχωρίσουν ένα block σε δύο εντελώς ξεχωριστές δομές). Με αυτό τον τρόπο, αλλάζει το τοπίο της γονιδιακής ρύθμισης και έτσι η γονιδιακή έκφραση. 

Παραπλήσια ευρήματα είχαν και προγενέστερες έρευνες, οι οποίες όμως είχαν αποκαλύψει πολύ μεγαλύτερες δομές (τις λεγόμενες τοπολογικά διασυνδεδεμένες επικράτειες ή TAD) που παίζουν ρόλο στη γονιδιακή έκφραση. Ωστόσο, τα blocks που αποκάλυψε η νέα έρευνα έχουν πολύ μικρότερο μέγεθος, επιτρέποντας την κατάρτιση ενός πολύ λεπτομερέστερου χάρτη της γονιδιακής έκφρασης. 

«Το DNA δεν είναι μία δισδιάστατη δομή στον πυρήνα του κυττάρου», τόνισε ο Δρ. Δερμιτζάκης. «Πρέπει να το κατανοήσουμε σε τρεις (ή περισσότερες) διαστάσεις. Σύμφωνα με το παραδοσιακό μοντέλο της γονιδιακής ρύθμισης, κοντά σε κάθε γονίδιο έπρεπε να υπάρχει ένας γονιδιακός “ενισχυτής” (gene enhancer). Ο “ενισχυτής” αυτός έπρεπε να βρίσκεται στην ίδια περιοχή του γονιδιώματος. Ωστόσο η έρευνά μας δείχνει ότι τα ρυθμιστικά στοιχεία μπορεί άνετα να βρίσκονται σε κάποιο άλλο χρωμόσωμα, δηλαδή σε άλλο τμήμα του γονιδιώματος. Επειδή η τρισδιάστατη δομή του DNA φέρνει κοντά διαφορετικές περιοχές, μπορεί να υπάρξει αλληλεπίδραση ανάμεσα σε οποιαδήποτε από τα 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων που διαθέτουμε, με αποτέλεσμα να επηρεαστούν γονίδια σε εντελώς διαφορετική περιοχή του γονιδιώματος». 

Οι επιστήμονες κατόρθωσαν να δημιουργήσουν στατιστικά μοντέλα που δείχνουν ποια γενετική μεταλλαγή επηρεάζει ποιο block χρωματίνης και, ακολούθως, ποια από τα γονίδια ολόκληρου του γονιδιώματος. Με αυτό τον τρόπο δημιούργησαν, για πρώτη φορά, ένα πλαίσιο για την επίπτωση πολύπλοκων ασθενειών με βάση μόνο τα ρυθμιστικά στοιχεία του γονιδιώματος. 

Η νέα έρευνα, που έγινε με την πολύτιμη βοήθεια της ομάδας ενός άλλου διακεκριμένου Έλληνα καθηγητή, του Δρ. Στυλιανού Αντωναράκη στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης, αποτελεί σημείο καμπής στην ανάλυση της γονιδιακής ρύθμισης. Και αυτό, διότι η ενσωμάτωση της πολυπλοκότητας του ανθρώπινου γονιδιώματος σε ένα μοντέλο, παρέχει στους επιστήμονες μια ιεραρχία συσχετισμών που συμπεριλαμβάνει όλα τα ρυθμιστικά στοιχεία ολόκληρου του γονιδιώματος. 

Η ιεραρχία αυτή δίνει στους επιστήμονες τη δυνατότητα να μελετήσουν πως επηρεάζονται σε ένα άτομο, από γενετικούς ή/και περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι πιθανότητες εκδήλωσης μιας νόσου, αλλά και η ανάπτυξή της.